Ulcère de Buruli (infection à Mycobacterium ulcerans)

L'agent causal est de la même famille que les
bactéries responsables de la tuberculose et de la lèpre, mais l'ulcère
de Buruli a moins attiré l'attention. L'infection entraîne une
destruction étendue de la peau et des tissus mous avec la formation
d'ulcères de grande dimension, se localisant en général sur la jambe ou
le bras. En l'absence de traitement précoce, la maladie peut laisser des
incapacités fonctionnelles durables, comme des restrictions des
mouvements articulaires ou des problèmes esthétiques très apparents. La
précocité du diagnostic et du traitement est cruciale pour éviter ces
incapacités.

On a signalé l'UB dans plus d'une trentaine de pays, situés
principalement dans les régions tropicales ou subtropicales, mais il
pourrait également être présent dans des pays où il n'a pas encore été
reconnu. La méconnaissance de cette maladie, sa répartition focale et le
fait qu'il touche principalement les communautés rurales démunies font
que les cas sont peu notifiés. Les progrès sont réguliers dans la mise
au point d'outils de diagnostic, dans la compréhension des modalités de
la transmission et dans l'élaboration des traitements et des méthodes de
prévention, avec la perspective à terme de mieux lutter contre la
maladie.

Historique

En 1897, Sir Albert Cook, médecin britannique travaillant à
l'hôpital Mengo à Kampala (Ouganda), fait une description d'ulcères
cutanés conforme à l'ulcère de Buruli. En Australie en 1948, le
professeur Peter MacCallum et ses collègues décrivent en détail la
maladie chez six patients originaires de la région de Bairnsdale, près
de Melbourne. Ils sont aussi les premiers scientifiques à isoler l'agent
causal, Mycobacterium ulcerans. Dans le sud de l'Australie, on
appelle toujours cette maladie l'ulcère de Bairnsdale. Dans les années
60, de nombreux cas se produisent dans le Comté de Buruli (aujourd'hui
le district de Nakasongola) en Ouganda, d'où le nom le plus couramment
utilisé pour cette maladie : ulcère de Buruli. Celui-ci est apparu
rapidement dans de nombreuses régions du monde depuis 1980, notamment en
Afrique de l'Ouest, ce qui a amené l'Organisation mondiale de la Santé
(OMS) à agir à partir de 1998. Compte tenu de l'extension géographique
croissante, des graves conséquences et des connaissances limitées que
l'on a de la maladie, l'Assemblée mondiale de la Santé a adoptée en 2004
une résolution¹ pour améliorer la surveillance et la lutte,
ainsi que pour accélérer les recherches afin de mettre au point de
meilleurs outils de lutte.

Cause

Mycobacterium ulcerans est une mycobactérie présente
dans l'environnement. Selon de récentes informations, elle ne s'y
trouverait pas à l'état libre, comme on le pensait auparavant, mais elle
occuperait une niche spécifique dans certains milieux aquatiques (par
exemple les petits animaux aquatiques ou les biofilms), à partir
desquels elle se transmettrait à l'homme par un mécanisme inconnu. Bien
que la croissance soit lente, on peut, à partir de lésions humaines,
cultiver M. ulcerans sur les milieux utilisés pour les
mycobactéries, si la température d'incubation est maintenue entre 29 et
33 °C (donc plus basse que pour M. tuberculosis). On observe
des variations entre les souches provenant de différentes zones
géographiques (Afrique, Amérique, Asie et Australie), mais on n'a pas
encore établi de corrélation entre les diverses souches et la virulence
pour l'être humain. M. ulcerans produit une toxine
destructrice, la mycolactone, qui provoque des lésions tissulaires et
inhibe la réaction immunitaire. La virulence du micro-organisme
s'explique en grande partie par les effets toxiques de cette toxine.

Transmission

Les études se poursuivent pour connaître le mode exact de
transmission. Certains patients ont dit que les lésions sont apparues
sur le site d'un traumatisme antérieur. Selon des études, certains
insectes aquatiques de l'ordre des hémiptères (Naucoridae et
Belostomidae) en Afrique abritent M. ulcerans dans leurs
glandes salivaires et transmettent la maladie à l'animal de laboratoire.
Des résultats plus récents en Australie font état d'une recherche
positive de l'ADN de M. ulcerans chez les moustiques des marais
salés, bien qu'on n'ait pas encore établi la transmission avec ce type
de moustiques. Les recherches se poursuivent pour définir le rôle exact
des insectes et d'autres facteurs dans la transmission de la maladie à
l'être humain. Si ces éléments venaient à être confirmés, l'UB serait la
seule infection mycobactérienne connue transmise par des insectes.

Epidémiologie

On observe fréquemment l'ulcère de Buruli à proximité des
plans d'eaux, rivières à débit lent, mares, marais et lacs. Des cas se
sont aussi produits à la suite d'inondations. Les activités à proximité
de l'eau, comme l'agriculture, constituent un facteur de risque et il
semble que le port de vêtements pour se protéger soit une parade. Les
raisons de la propagation croissante de cette maladie ne sont pas encore
très claires. Si l'on peut être affecté à tout âge et quel que soit le
sexe, la plupart des patients sont néanmoins des enfants de moins de 15
ans. En général, il n'y a pas de différence entre garçons et filles pour
le taux d'infection. La maladie peut atteindre n'importe quelle partie
du corps mais, dans 90 % des cas, les lésions se situent sur les
membres, avec près de 60 % pour les jambes. Contrairement à ce qui se
passe avec la tuberculose, rien ne permet de penser que l'infection par
le virus de l'immunodéficience humaine prédispose à l'UB. Aucun élément
n'indique à ce jour que la maladie puisse se transmettre d'une personne à
l'autre. Il y a peu de variation saisonnière dans l'incidence.

Prévalence

On a signalé l'ulcère de Buruli dans une trentaine de pays en
Afrique, dans les Amériques, en Asie et dans le Pacifique occidental,
principalement dans les régions tropicales et subtropicales. En Côte
d'Ivoire, on a enregistré environ 24 000 cas entre 1978 et 2006, au
Bénin près de 7 000 cas entre 1989 et 2006 et au Ghana plus de 11 000
cas depuis 1993. En Australie, on signale une recrudescence récente avec
25 cas en 2004, 47 en 2005 et 72 en 2006. La plupart des cas récents
ont été observés dans l'État de Victoria et dans la ville de Point
Lonsdale. On notifie de plus en plus de cas au Cameroun, au Congo, au
Gabon, au Soudan, en Ouganda et au Togo. Après 30 ans sans aucune
notification officielle, une évaluation entreprise dans le sud-est du
Nigéria en novembre 2006 a confirmé la présence de quelques cas d'ulcère
de Buruli. On a signalé des patients en Chine mais on ignore
l'extension de la maladie dans ce pays. Selon des informations récentes,
il s'avère pour la première fois que la maladie pourrait être endémique
au Brésil, dans les zones frontalières avec la Guyane française. Pour
autant, ces chiffres pourraient n'être qu'une indication de l'existence
de la maladie et ne pas révéler la véritable ampleur du problème.

Il faudrait faire d'énormes recherches pour déterminer la prévalence et la charge exactes de la maladie en raison :

• des connaissances insuffisantes qu'en ont à la fois les soignants
  et le grand public, ce qui entraîne une sous-notification importante ;
• du fait que les populations les plus affectées vivent dans des
  zones rurales isolées sans beaucoup de contact avec le système de santé ;
• de la diversité des présentations cliniques, ce qui amène souvent
  à confondre l'UB avec d'autres maladies cutanées ou ulcères tropicaux ;
• du fait que l'UB n'est pas une maladie à déclaration obligatoire dans de nombreux pays.

Pour toutes ces raisons et d'autres, il est difficile
d'établir avec précision le nombre exact de personnes affectées par la
maladie, ainsi que l'étendue et la localisation de toutes les zones
d'endémie. Les systèmes de surveillance doivent être vigilants, à la
fois dans les pays d'endémie et dans ceux qui n'ont pas encore signalé
d'UB mais qui jouxtent les premiers. L'endémie peut potentiellement
s'installer dans les autres pays tropicaux ou subtropicaux et, de
nouveau, la vigilance est de rigueur. A l'occasion, il arrive que des
voyageurs de retour de pays d'endémie présentent un ulcère de Buruli en
Amérique du Nord ou en Europe ; le diagnostic pose alors de grandes
difficultés aux cliniciens qui ne sont pas habitués à cette maladie.

Signes et symptômes

L'ulcère de Buruli démarre souvent par un nodule, c'est-à-dire
une grosseur cutanée mobile et indolore. Il peut se présenter sous la
forme d'une zone étendue d'induration ou de tuméfaction diffuse des bras
ou des jambes. Les souches de M. ulcerans isolées à partir des
diverses formes cliniques de la maladie dans une région géographique
particulière semblent identiques, ce qui laisse supposer que des
facteurs individuels de l'hôte pourraient jouer un rôle important dans
la détermination des différentes présentations cliniques. En raison de
l'action immunosuppressive locale de la mycolactone, ou peut-être à la
suite d'autres mécanismes inconnus, la maladie évolue sans fièvre ni
douleur, ce qui explique en partie pourquoi les sujets atteints tardent
le plus souvent à se faire soigner. Pourtant, sans traitement, l'ulcère
classique massif, à bords creusés, finit par apparaître. Il arrive que
l'os soit atteint et d'énormes déformations s'ensuivent alors. Lorsque
les lésions guérissent, les cicatrices entraînent des restrictions des
mouvements des membres ou d'autres incapacités permanentes chez un quart
des patients. D'autres pathologies peuvent ressembler à l'UB : les
ulcères phagédéniques, dits ulcères tropicaux, la leishmaniose,
notamment en Amérique du Sud, les nodules onchocerquiens et certaines
mycoses cutanées.

Diagnostic

On diagnostique et on traite souvent l'ulcère de Buruli en se
basant principalement sur les observations cliniques des soignants
expérimentés dans les zones d'endémie. En raison des difficultés
opérationnelles et logistiques, on a rarement recours au laboratoire
pour prendre des décisions thérapeutiques. On peut néanmoins y faire
appel pour confirmer rétrospectivement le diagnostic clinique en lui
faisant parvenir des écouvillons ou des échantillons tissulaires, mais
la procédure reste rare.

Il existe quatre méthodes courantes de confirmation par le laboratoire :

• Examen direct de frottis. L'examen est pratiqué à partir
  d'écouvillons passés sur les ulcères ou des biopsies et il peut être
  effectué rapidement dans les établissements locaux de santé qui font la
  recherche microscopique de la tuberculose. Toutefois, cette méthode a
  une faible sensibilité (40 % environ), car les bacilles M. ulcerans ne
  se répartissent pas uniformément dans les tissus et parce que leur
  nombre tend à diminuer avec le temps.
• Culture de M. ulcerans. Elle est pratiquée à partir des
  écouvillons ou des biopsies et elle prend au moins 6 à 8 semaines. La
  sensibilité se situe approximativement entre 20 et 60 %.
• Amplification génique (PCR). Cet examen donne des résultats en deux jours à partir des écouvillons ou des biopsies. La sensibilité est de 98 % environ.
• Histopathologie. Elle requiert des biopsies et sa
  sensibilité est de 90 % environ. Elle est utile pour faire un diagnostic
  différentiel lorsque les méthodes 1 à 3 ont donné des résultats
  négatifs.

La pratique des méthodes 2 à 4 reste cependant limitée aux
laboratoires de référence ou de recherche, souvent très éloignés des
zones d'endémie. On a mis au point récemment une PCR novatrice reposant
sur l'utilisation d'un réactif à sec et elle pourrait être mise en œuvre
dans les laboratoires des hôpitaux de district.

Il faudrait disposer le plus rapidement possible d'un test
simple et rapide à utiliser sur le terrain car on peut traiter
localement et à moindre frais la maladie à son stade le plus précoce,
c'est-à-dire celui du nodule. Toutefois, c'est à ce stade que le
diagnostic clinique pose les plus grandes difficultés. La toxine de M. ulcerans
se répartit plus uniformément que les bacilles dans les lésions, ce qui
laisse penser que la mise au point d'un anticorps anti-mycolactone
pourrait aboutir à la production d'un test diagnostic rapide sur le
terrain. De même, le séquençage du génome de M. ulcerans a
révélé des protéines qui semblent spécifiques de cette bactérie. On a
donc au premier rang des priorités de recherche l'essai de ces protéines
comme antigènes potentiels dans la mise au point d'un test simple de
diagnostic sanguin, ainsi que le développement des anticorps
antimycolactone.

Traitement

Les recommandations actuelles sont les suivantes :

• Une association de rifampicine et de streptomycine/amikacine
  pendant 8 semaines comme traitement de première intention pour toutes
  les formes évolutives de la maladie. On peut traiter en ambulatoire les
  nodules et les cas sans complications.
• La chirurgie pour enlever les tissus nécrosés, corriger les défauts cutanés et les déformations.
• Des interventions pour réduire le plus possible ou prévenir les incapacités.

L'expérience cumulée des traitements d'environ 300 patients au
Bénin, au Cameroun et au Ghana montre que le traitement à la
rifampicine et à la streptomycine (RS), pendant huit semaines et
conformément aux directives de l'OMS, permet d'obtenir une guérison
complète de 50 % des lésions. Il est également intéressant de noter
qu'on peut traiter certains de ces patients en ambulatoire. Les rechutes
après le traitement antibiotique représentent moins de 2 % des cas,
contre 16 à 30 % après un traitement chirurgical. Ces éléments
encourageants modifient la stratégie pour combattre et traiter l'ulcère
de Buruli qui, jusqu'en 2004, s'était axée sur le traitement
chirurgical.

Aspects socioculturels

Dans les pays en développement, les croyances et les pratiques
socioculturelles influent fortement sur la recherche des soins par les
sujets atteints. Le traitement traditionnel est souvent leur premier
recours. En dehors du coût élevé du traitement chirurgical, la peur de
l'intervention et les inquiétudes à propos des cicatrices et
d'éventuelles amputations peuvent influer sur leur comportement. A cause
des préjudices esthétiques, l'ostracisme est un problème qui empêche
souvent les sujets atteints de chercher à se faire soigner. En
conséquence, la plupart des patients consultent trop tard et les coûts
directs et indirects sont alors considérables. La maladie a un impact
énorme sur les quelques établissements de santé se trouvant dans les
zones d'endémie. La longueur de l'hospitalisation, souvent plus de trois
mois en moyenne, entraîne une perte de productivité considérable
lorsqu'il s'agit d'adultes et des proches qui s'occupent d'eux et réduit
le potentiel scolaire des enfants. Les soins sur le long terme des
handicapés, dont la plupart sont des enfants de moins de 15 ans, font
peser une lourde charge financière sur les familles concernées.

Coût économique

L'ulcère de Buruli entraîne des coûts économiques élevés pour
les ménages concernés et les systèmes de santé devant diagnostiquer la
maladie et traiter les patients. De 2001 à 2003 au Ghana par exemple, le
coût médian annuel de l'UB pour un ménage en fonction du stade de la
maladie allait de US $76, 20 (16 % du revenu d'une année de travail) par
patient au stade du nodule à US $428 (89 % du revenu d'une année de
travail) par patient ayant dû subir une amputation. En 1994–1996, on
estimait que le coût moyen du traitement d'un cas d'UB était d'US $780,
somme dépassant largement le montant par habitant des dépenses publiques
de santé. En Australie en 1997–1998, le coût moyen du diagnostic et du
traitement de l'UB par patient était de AUS $14 608, somme représentant
environ 7 fois la moyenne nationale des dépenses de santé par habitant
(AUS $2 557). Le dépistage et le traitement précoces permettraient donc
de faire des économies et devraient faire l'objet d'une large promotion.
Il faut faire des recherches pour trouver des traitements efficaces à
moindre coût pour cette maladie onéreuse.

Prévention

La vaccination par le BCG (bacille Calmette Guérin) semble
offrir une certaine protection sur le court terme. Bien qu'elle soit
limitée, il pourrait être utile d'assurer une couverture complète du BCG
dans les zones rurales affectées. L'amélioration des vaccins à base de
BCG, l'atténuation rationnelle d'un isolat vivant de M. ulcerans
ou la production de vaccins sous-unité, à partir de protéines de surface
ou de la toxine elle-même, sont donc les voies potentielles de la
recherche vaccinale. Un vaccin sûr et efficace ciblant les nouvelles
zones d'endémie pourrait être le moyen le plus efficace de combattre
l'UB sur le long terme.

Stratégies de lutte

En l'absence de moyens efficaces de lutte contre l'ulcère de
Buruli, les stratégies actuelles visent à réduire les souffrances
prolongées, les incapacités et les coûts socio-économiques allant de
pair avec la maladie. Les participants à la réunion annuelle de
l'Initiative mondiale de l'OMS contre l'ulcère de Buruli, organisée à
Genève du 14 au 17 mars 2005, se sont accordés sur les stratégies
suivantes :

• Dépistage précoce des cas au niveau local et information, éducation, communication.
• Formation des soignants, des enseignants et des agents de santé dans les villages.
• Prise en charge des cas (association d'antibiotiques, chirurgie et prévention des incapacités / réadaptation)
• Confirmation des cas par le laboratoire.
• Système standardisé d'enregistrement et de notification des cas à l'aide des formulaires BU 01, BU 02 et HealthMapper.
• Développement des établissements de santé.
• Suivi et évaluation des activités de lutte.

Séquençage du génome

La séquence génomique complète de M. ulcerans a été
publiée en février 2007 et elle donnera une base solide pour faire
progresser la recherche sur la mise au point de tests diagnostiques
rapides et simples, de nouveaux médicaments et de vaccins. Le séquençage
du génome de M. ulcerans a permis d'identifier les gènes
responsables de la production de la mycolactone et révélé la manière
dont elle est synthétisée. Ces informations aident les chercheurs à
trouver des moyens de bloquer la production de cette toxine, ce qui
pourrait donner de nouvelles possibilités de traitement.

Priorités de la recherche

Elles sont au nombre de six : mode de transmission ; mise au
point de tests simples de diagnostic ; traitement médicamenteux et
nouvelles modalités thérapeutiques ; mise au point de vaccins ; études
socio-économiques ; études pour déterminer l'incidence et la prévalence.

Rôle de l'OMS

Depuis que l'OMS s'est impliquée en 1998 dans la lutte contre
l'UB et la recherche, une sensibilisation considérable a eu lieu.
Aujourd'hui, un certain nombre de pays d'endémie, de chercheurs,
d'organisations non gouvernementales et de donateurs participent aux
activités pour comprendre cette maladie. Coordonnées par l'OMS, la lutte
et la recherche progressent régulièrement. La réunion de l'Initiative
mondiale de l'OMS contre l'ulcère de Buruli attire de nombreux
participants. Elle est un forum dans le cadre duquel des décisions
importantes sont prises pour orienter la lutte et la recherche contre
l'UB.

La résolution adoptée par l'Assemblée mondiale de la Santé en
2004 contribue à susciter l'intérêt et le soutien nécessaires en
encourageant les Etats Membres de l'OMS à « intensifier la recherche
pour la mise au point d'outils de diagnostic, de traitement et de
prévention de la maladie, et à intégrer l'ulcère de Buruli dans le
système national de surveillance des maladies ».

L'intérêt accru que l'on constate actuellement pour les
maladies tropicales négligées contribuera sans aucun doute à attirer
davantage l'attention sur l'ulcère de Buruli et à mobiliser les
ressources nécessaires pour accélérer les recherches visant à mettre au
point de nouveaux moyens de diagnostic, de traitement et de prévention.

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¹Résolution WHA57.1 Ulcère de Buruli (infection à Mycobacterium ulcerans) : surveillance et lutte. Dans Cinquante-Septième Assemblée mondiale de la Santé, Genève, 17-22 mai 2004. Résolution et décisions. Genève, Organisation mondiale de la Santé, 2004 (WHA57/2004/REC/1):1–2